ВИРУСНАЯ НАГРУЗКА

Moderna, которой пока не удалось повторить успех вакцин против COVID-19 для инфекционных заболеваний, делает ставку на другой путь: персонализированные (и очень дорогостоящие) вакцины против рака. Недавно Moderna и Merck, испытывающие схему мРНК-вакцина + кейтруда (пембролизумаб), отчитались о фазе III КИ, где эффект от комбинации сравнивался с действием только кейтруды. На практике это типичная фармацевтическая история: хотя результаты подаются как “огромный прорыв”, незначительные улучшения трактуются так ради прибыли и победы в патентных войнах. Intismeran autogene - терапевтическая мРНК-вакцина против меланомы. Для ее создания у пациента удаляют опухоль и берут образец ткани. Опухолевую ДНК секвенируют и сравнивают с нормальной ДНК пациента, после чего компьютерный алгоритм ищет мутации, характерные для опухоли, которые могут быть распознаны иммунной системой. Дальше отбираются до 34 опухолевых мишеней, нуклеотидные последовательности которых внедряются в мРНК. После ее введения в организм клетки производят белковые фрагменты, на которых иммунная система учится распознавать опухоли. Пембролизумаб нужен здесь для того, чтобы помогать Т-лимфоцитам сохранять противоопухолевую активность. Moderna и Merck испытывают эту комбинацию уже не первый год. В 2024 г. были опубликованы результаты КИ фазы II, которые оказались разочаровывающими. Хотя среди 107 пациентов, принимавших оба препарата, умерли или получили рецидив только 22%, по сравнению с группой одной кейтруды (40% из 50 добровольцев), разница не была статистически значимой. Результаты фазы III, обнародованные сейчас, немного обнадежили инвесторов: безрецидивная выживаемость спустя 2 года в группе вакцина + кейтруда (757 человек) составила 82,2%,тогда как только плацебо + кейтруда (380) - 70%. Разница для выживаемости без отдаленных метастазов была чуть меньше: 88,5% и 80,2% соответственно. Но может ли это обнадежить пациентов? Несмотря на многолетние испытания, продление жизни еще не доказано, а это именно то, что всех интересует. Меланома III-IV, когда опухоль достаточно крупная, чтобы ткани хватило для исследования, может прогрессировать очень быстро, но эффект от вакцины проявился только спустя полгода: в первые 6 мес. разницы в показателях между группами практически не было. Побочки 3-5 степени (т.е. очень тяжелые) в группе комбинации встречались на 0,8% чаще. Зато заплатить за достаточно скромную разницу в эффективности придется сполна: стоимость курса одной только вакцины пока оценивают в $300 тыс., к ней придется добавить цену самой кейтруды - $150-200 тыс. в год. При этом перенести ту же технологию на лечение любых опухолей сложно. Меланома - очень удачная цель для иммунной терапии: у нее высокая мутационная нагрузка (т.е. больше потенциальных “обучающих” неоантигенов). Но у большинства других видов рака такая нагрузка значительно ниже. Также клетки опухоли не должны иметь нарушений в системе презентации антигенов, которая показывает иммунной системе, какие белки производятся внутри них. У опухолей не должно быть иммуносупрессивной среды, которую устраивают вокруг себя, например, аденокарцинома поджелудочной железы и глиобластома. Пока существуют только небольшие исследования мРНК-вакцин за пределами меланомы. Зачем эти КИ Merck, и почему она пытается доказать несостоятельность своего препарата вне комбинации? Все просто: в 2028 г. на кейтруду истекает патент, и Merck придется конкурировать с собственными дженериками (биосимилярами). Компания подкладывает соломку заранее: они не только зарегистрировали подкожную форму Keytruda Qlex, у которой свои патенты, но испытывают комбинации кейтруды с другими препаратами в одном флаконе, законно заменить которые биосимиляры не смогут. И мРНК-вакцина - одна из таких попыток. Даже если проект с Moderna не взлетит, останется множество других комбинаций с моноклональными антителами, химиотерапией и таргетными препаратами.