Меньше чем через 100 лет литовское войско вновь оказалось под стенами крепости. Удалось ли Опочке отбиться на этот раз? К 1517 году русско-литовская война проходила с переменным успехом. В 1514 году Русское государство взяло давний желанный приз – Смоленск, но в том же году потерпело катастрофическое поражение от польско-литовского войска князя Константина Острожского. В свою очередь у польского короля Сигизмунда I несколько лет не хватало сил для продолжения военных действий. Однако он использовал паузу в войне для создания сильной армии, и решил отправить ее в поход на Псков. Сигизмунд рассчитывал на сепаратистские настроения в Пскове, который совсем недавно был присоединен к Москве, и хотел принудить Русское государство к миру на выгодных для Польши и Литвы условиях. Рассчитывал король и на помощь крымского хана. Военная кампания 1517 года была задумана как комбинированный литовско-крымский удар по русским территориям. Так, польско-литовское войско направлялось к Пскову, а отряды крымцев наносили отвлекающий удар с юга. Летом крымское войско вторглось на российские территории, но было разбито под Тулой полками воевод Одоевского и Воротынского. Чтобы усыпить бдительность московского князя Василия III, Сигизмунд в то же время затеял переговоры о мире. Пока осенью 1517 года в Москву снаряжались послы, из Полоцка в сентябре вышло 10-тысячное польско-литовское войско во главе с героем Орши – Константином Острожским. Однако на пути к Пскову наемное войско Острожского, в котором, согласно летописям, входили «многих земель люди, чахи, ляхи, угрове, литва и немцы», должно было сперва взять небольшую «порубежную» крепость Опочку. В октябре Острожский добрался до Опочки, которую его наемники с презрением назвали «свиным хлевом». Защищал крепость небольшой гарнизон из 100-150 человек под командованием воеводы Василия Салтыкова-Морозова. 6 октября, после артиллерийского обстрела, опытные воины Острожского пошли на штурм в надежде на легкий успех. Однако их неожиданно ждал яростный отпор. Защитники Опочки отстреливались из пушек и пищалей, бросали на головы наступавших бревна, камни и бочки с горючим составом, сходились в рукопашной схватке и сбрасывали их со стен. Упорной бой шел целый день. В результате осажденные отбили штурм, «побиша многое множество людей королева войска… и воеводу их болшого Лядской рати Сокола убиша и знамя его взяша». По словам историка Алексея Лобина, они могли использовать тот же прием, что и их предки во время вторжения Витовта в 1426 году – вбили во рву под подвесным мостом острые колья, а затем, когда нападавшие зашли на мост, обрубили крепления. После неудачного штурма сам король Сигизмунд назвал Опочку «бесовской деревней», подтвердив ее репутацию. Понеся большие потери, Острожский не решился на повторный штурм и приступил к осаде крепости в ожидании подкреплений. Однако гарнизон не сидел сложа руки, совершал вылазки в стан неприятеля, внося расстройство в его ряды, и смог дождаться подкрепления. К Опочке подошли отряды князей Федора Телепнева-Оболенского и Ивана Ляцкого (10-12 тыс. воинов), которые разбили Острожского и шедшие к нему подкрепления из 4 тыс. человек. Из-за приближавшихся главных русских сил Острожский 18 октября 1517 года был вынужден отступить от крепости, бросив всю осадную артиллерию и обоз. Как писал историк Николай Карамзин, «россияне загладили стыд Оршинской битвы, возложив на Константина знамение беглеца». Опочка же в очередной раз подтвердила свое гордое звание «бесовской крепости».