Lunatic Asylum

Особенно серьёзна эта проблема для фармацевтики. Разные полиморфы одного лекарственного вещества могут иметь различную растворимость, скорость растворения, стабильность, температуру плавления и технологические свойства. Поэтому появление новой кристаллической формы способно сделать существующую рецептуру непригодной или потребовать полной переработки производственного процесса. Один из наиболее известных случаев произошёл с ритонавиром — препаратом для лечения ВИЧ. Первоначально использовалась кристаллическая форма I. В 1998 году неожиданно появилась форма II, которая была термодинамически стабильнее, но значительно хуже растворялась. После её появления производство формы I стало практически невозможно в помещениях, где присутствовали кристаллы формы II. Предполагалось даже, что сотрудники могли переносить микроскопические частицы между лабораториями. Препарат пришлось временно отозвать и изменить его рецептуру; финансовые потери производителя оценивались более чем в 250 млн долларов. Похожая история произошла с пароксетином. Первоначально производилась одна кристаллическая форма, но при масштабировании производства в 1980-х появилась более стабильная форма — гемигидрат. В присутствии влаги и даже следовых количеств нового кристалла первоначальная форма начинала превращаться в неё. Позже это привело ещё и к сложным патентным спорам: производители дженериков пытались получить старую форму, описанную в первоначальном патенте, но фактически получали новую, которая была защищена другим патентом. У ранитидина процесс можно было наблюдать почти буквально. Изначально получали форму 1. В 1980 году в одной партии появилась форма 2. В последующих партиях её становилось всё больше, хотя технологический процесс не менялся, пока форма 1 практически полностью не исчезла. Позднее удалось показать, что форму 1 всё-таки можно получить в тщательно изолированной среде, где нет кристаллических зародышей формы 2. С прогестероном ситуация была обратной по деталям, но похожей по механизму. Ранние исследователи свободно получали две кристаллические формы. Позднее одну из них практически перестали получать: повторение старых методик неизменно приводило к другой структуре. В конечном счёте исчезнувшую форму удалось восстановить, добавляя при кристаллизации близкое по строению вещество, которое изменяло условия образования кристалла. У ксилита известны метастабильная форма с температурой плавления около 61 °C и более стабильная форма, плавящаяся примерно при 94 °C. Если метастабильный ксилит приносили в лабораторию, где ранее работали со стабильной формой, через несколько дней он мог перейти в неё. Позднее получать метастабильный вариант из раствора стало чрезвычайно трудно. Аналогичные случаи происходили с мелибиозой, цефадроксилом и другими веществами. Иногда химики были вынуждены вообще отказаться от промышленного получения первоначальной формы, поскольку источник микроскопического загрязнения невозможно было найти. У исчезающих полиморфов есть ещё одно важное следствие: они показывают, что эксперимент по кристаллизации зависит не только от температуры, давления, растворителя и концентрации. Значение имеет также «история» лаборатории — какие кристаллы там когда-либо существовали. Две внешне одинаковые лаборатории могут получать разные результаты исключительно потому, что в одной присутствуют невидимые частицы определённого полиморфа.