Лекарство сработало, но не помогло Так тоже бывает, да. К вопросу о том, что мы уже всё знаем про организм (нет) и можем целенаправленно воздействовать на определённый показатель. После чего пациенту должно получшеть, но ему ни холодно ни жарко. Особенно досадно, когда такое случается с кардиопрепаратами. Есть в человеке такой липопротеин(a), сокращённо Лп(а). Это родственник всем известного «плохого холестерина» (ЛПНП), но с дополнительным белком, аполипопротеином(a). Было установлено во вполне адекватных исследованиях и неоднократно, что повышенная концентрация Лп(а) связана с увеличением риска атеросклероза, инфарктов и инсультов. Засада в том, что концентрация эта определяется в основном генетикой, так что ни правильной диетой, ни физнагрузками нормализовать её не получится. Значит что нужно сделать? Правильно. Лекарство, которое всё вернёт в норму. И, судя по всему, тогда и инфарктов с инсультами должно стать меньше. Логично? Логично. Сказали учёные и создали пелакарсен, антисмысловой олигонуклеотид. Упрощённо это короткая искусственная последовательность нуклеотидов, которая мешает клеткам печени производить аполипопротеин(a). Меньше белка - меньше опасных липопротеиновых частиц в крови, а там и до Нобелевки недалеко. Ну или хотя бы до Ласкера или Прорыва в науке. В международном исследовании III фазы Lp(a)HORIZON участвовали более 8300 пациентов с уже существующими сердечно-сосудистыми заболеваниями и повышенным уровнем Лп(а). Половине ежемесячно вводили пелакарсен в дозе 80 мг, половине - плацебо. Обычное кардиологическое лечение при этом никто не отменял. Результат, опубликованный позавчера в NEJM, великолепный. Через год концентрация Лп(а) снизилась примерно на 78%. Это ну очень много, если вспомнить, насколько в принципе трудно воздействовать на этот показатель. Всё, начинаем спасать страждущих? Ну как бы нет. Потому что это победа по суррогатному показателю, не более того. Мы вылечили анализ, как это часто бывает. А что с нормальными исходами? Конвертация в уменьшение числа инфарктов с инсультами есть? Ну как бы нет. За участниками наблюдали в среднем 4,7 года. Итог: 💊Пелакарсен. Сердечно-сосудистые события у 511 из 4157 пациентов (12,3%). 💊 Плацебо. У 503 из 4165 пациентов (12,1%). Отношение рисков (HR) - 1,02, 95% ДИ 0,90-1,15, p = 0,76. То есть статистически значимой разницы между группами не обнаружили. Даже у пациентов с высоким исходным Лп(а) никакой дополнительной пользы выявить не удалось. Да как так-то? Ну вот так. С завидной регулярностью, что самое грустное. Суррогаты удобно измерять. Концентрация холестерина, уровень глюкозы, артериальное давление или размер опухоли - что может быть нагляднее? И убедительнее, как считают многие недобросовестные производители. Наша БАД увеличила уровень тестостерона на 5 см! Наш регуляторный пептид вывел витамин D к верхней границе нормы! Наш арбикагомилдронатовифероний форте снизил уровень постпрандиального инсулина на 2 мМЕ/л! Значит они все работают, несите ваши денежки, иначе быть беде. Но связь показателя с заболеванием не гарантирует, что его лекарственное изменение обязательно улучшит прогноз, снизит риск, увеличит выживаемость. Да-да, вот тут приходит доказательная медицина и начинает душнить про hard endpoints и прочую недухоподъёмную англичанщину. Потому что эти самые жОские конечные точки - это четко определенные, очень даже объективные и клинически значимые исходы, которые напрямую отражают состояние здоровья, выживаемость или качество жизни пациента. И вот они нас и интересуют. Лечить анализы легко. Попробуйте вылечить пациента. И авторы исследования сделали всё правильно. Они и суррогаты посмотрели, и клинические исходы подождали. Могло сработать? Могло! Скажем, снижение «плохого» холестерина статинами действительно уменьшает риск сердечно-сосудистых событий. Неоднократно показано. В т.ч. с оценкой клинических исходов и пр. Почему не сработало? Да ХЗ. Например, лечить начинали поздно, когда атеросклероз уже развился. Или важна не только концентрация Лп(а), но и продолжительность воздействия на сосуды. Или этот конкретный препарат может иметь дополнительные эффекты, которые нивелируют ожидаемую пользу, но это будет видно только на крупной выборке. Или... Тут можно бесконечно генерить гипотезы. Это всё надо проверять и уточнять. Исследование доказывает, что Лп(а) безвреден и измерять его бессмысленно? Нет. Генетические и эпидемиологические данные по-прежнему убедительно указывают на его роль в сердечно-сосудистом риске. То есть как маркер и переменная в калькуляторах и шкалах риска по-прежнему использовать можно и нужно. Исследование доказывает, что любые препараты для снижения уровня Лп(а) обречены на провал? Нет. И прямо сейчас другие молекулы с иными механизмами действия проходят разные стадии испытаний. Но вот конкретно пелакарсен в тех дозах и с той кратностью применения не показал клинической пользы. И оснований применять его для профилактики инфарктов и инсультов по результатам этого исследования нет. Тем более что речь об экспериментальном препарате, а не о лекарстве, которое можно просто зайти и купить в первой попавшейся аптеке. А что сегодня-то делать? Да всё то же. Если Лп(а) повышен, это повод внимательнее контролировать другие факторы риска, скажем, «плохой холестерин», артериальное давление, нормализовать сон, отказаться от курения. Муторно, без ярких эмоций, без быстрого дофамина от покупки суперсредств, зато надёжно. И не лечить анализы. Это очень заманчиво и весьма доходно для одной стороны и весьма затратно и очень тревожно - для второй. #лекарства, #исследования, #новости